L'anziano papa Paolo III è seduto al centro della composizione, leggermente voltato verso sinistra, mentre suo nipote Ottavio entra in scena. Ottavio e Paolo III si guardano l'un l'altro incerti. L'altro nipote del papa, il cardinale Alessandro, è situato dietro un tavolo alla nostra sinistra mentre osserva direttamente lo spettatore. I toni lussureggianti del rosso impiegati da Tiziano intensificano l'atmosfera.
Tiziano eseguì questo ritratto durante il suo soggiorno romano tra il 1545 e il 1546, su invito dei Farnese. Il dipinto fu lasciato incompiuto, poiché nel 1546 Tiziano fece ritorno a Venezia. Gli studiosi suggeriscono che la scena rappresenti le relazioni tese all'interno della famiglia Farnese, date le turbolenze politiche del tempo. Tiziano coglie le sottili indicazioni della fragilità e del declino del papa, così come la complessa dinamica psicologica tra i tre uomini.
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