Simonetta Vespucci était, dit-on, l’une des plus belles femmes de Florence au milieu du XVe siècle, elle a notamment servi de modèle à Botticelli. Si le portrait est une ode à la beauté, il est aussi un hommage posthume. Simonetta Vespucci décède en effet précocement à l’âge de vingt-trois ans, de la tuberculose. En souvenir de la jeune femme, Julien de Médicis, frère de Laurent le Magnifique, commande alors le tableau à Piero de Cosimo (1462- 1521). La symbolique, avec le serpent de l’éternel recommencement et les arbres morts d’un côté et vifs de l’autre, évoque la brève destinée du modèle et le cycle de la vie.
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