Matthias Grünewald, eigentlich Mathis Neithardt Gothart, gehört zu den überragenden Meistern der spätmittelalterlichen Kunst am Oberrhein.
In seiner einzigartigen Farb- und Lichtgebung sowie seinen erschütternden Darstellungen der Heilsgeschichte wird er von keinem Zeitgenossen übertroffen.
Die Karlsruher Kreuzigung ist das späteste von vier überlieferten Kreuzigungsgemälden Grünewalds und übertrifft an Eindringlichkeit der seelischen und religiösen Aussage alles Vergleichbare der spätmittelalterlichen Malerei und Plastik. Das Gemälde gehörte zu einem beidseitig bemalten Retabel aus der Stadtpfarrkirche von Tauberbischofsheim. Die im 19. Jahrhundert abgespaltene Rückseite mit einer Darstellung der Kreuztragung Christi befindet sich ebenfalls in der Karlsruher Kunsthalle und wird derzeit restauriert.
Grünewald beschränkte sein Kreuzigungsbild auf den verstorbenen Christus am Kreuz zwischen seiner leidversunkenen Mutter Maria und dem klagend hinzutretenden Johannes. Es ist die Todesstunde Christi, in der sich der Himmel verfinstert. Vor dem unheilvollen Dunkel heben sich die drei Personen leuchtend hell ab. Der übergroße, furchtbar entstellte Körper des Gekreuzigten veranschaulicht deutlich das Grauen und die Qual seiner Passion.