La Cleopatra fu eseguita per Tommaso de’ Cavalieri, il giovane romano destinatario del gruppo più consistente, e straordinario per qualità, dei presentation drawings (fogli realizzati non a fini progettuali o di studio, ma, dichiaratamente, per farne dei doni). Nel 1562, vivente ancora Michelangelo, Cavalieri si trovò costretto a regalare il disegno al duca Cosimo I dei Medici; nel 1614, per volontà di Cosimo II, la Cleopatra giunse in Casa Buonarroti.