Il sorriso sul volto ovale di Maria è stato chiaramente influenzato da Leonardo da Vinci. Come nei dipinti spartiacque del maestro rinascimentale della Madonna col Bambino, le figure assumono una tridimensionalità vivida grazie alla resa flessibile di luci e ombre. L'unico dettaglio sullo sfondo è il giglio che simboleggia la purezza della Vergine. I volti sereni e i delicati tendaggi sono sufficienti a creare una sensazione di tranquillità.
Bernardino Luini fu il più importante seguace di Leonardo da Vinci e collezionò molti dei suoi disegni. Godette di un grande successo come pittore di affreschi a Milano e nelle zone limitrofe. Nel 1520 Luini produsse dipinti con la Vergine e Bambino di grande sensibilità, modellati sull'esempio di Leonardo. Una versione simile alla tavola di Capodimonte si trova nella Wallace Collection di Londra.