La Vergine Maria culla il corpo di suo figlio crocifisso. La grandezza monumentale delle figure e la composizione piramidale trasmettono la maestosità della morte di Cristo e la sofferenza di sua madre. Due angeli dolenti guidano lo spettatore a contemplare la mano ferita di Cristo e la sua corona di spine. Nonostante ciò, Gesù è raffigurato con un corpo giovane e illeso, per esprimere la santità del suo corpo divino.
La Pietà fu commissionata dal solito mecenate di Annibale, il cardinale Odoardo Farnese, tra il 1599 e il 1600. La composizione e il soggetto sono esplicitamente influenzati dalla scultura omonima di Michelangelo situata nella Basilica di San Pietro a Roma. La Pietà del Capodimonte è stata una delle opere di maggior successo di Annibale. Ne furono commissionate diverse copie e varianti, che possono essere viste oggi nei musei di Londra, Parigi e Vienna.