Portrait d'Isabella Clark Macdonald réalisé par William Sawyer en 1852
En 1843, John A. Macdonald rencontra et maria sa première femme, une cousine nommée Isabella Clark. Ils connurent d'abord une période heureuse, mais Isabella contracta une maladie mystérieuse et débilitante qui lui fit connaître des hauts et des bas pendant 13 ans avant de lui coûter la vie. La maladie de sa femme fut pour John A. Macdonald une immense source de peine. Leur premier enfant, John Alexander, mourut tragiquement à l'âge de 13 mois. Leur deuxième fils, Hugh John Macdonald, devint plus tard le premier ministre du Manitoba.