Papa Paolo III scruta direttamente lo spettatore, mentre regge un documento nella mano destra. È seduto in posa da tre quarti e indossa il camauro. Il muro dietro di lui si apre su un paesaggio turbolento sulla destra, a cui Tiziano ha donato una luce soffusa. Questa composizione è simile al Ritratto di papa Paolo III senza camauro (circa 1543) dello stesso autore.
È possibile che questo dipinto sia una replica del primo Ritratto di Paolo III senza camauro. Qui, Paolo III sembra essere più vecchio ed è rappresentato con pennellate più leggere. Il ritratto potrebbe essere stato commissionato dal cardinale Guido Ascanio Sforza di Santa Fiora (1518-1564), figlio di Costanza Farnese e nipote di papa Paolo III.