Davanti a una grotta, san Gerolamo si percuote il petto con una pietra e tiene l'altro mano su un teschio, mentre contempla un crocifisso legato al ramo di un albero. Vicino al santo è raffigurato un leone, suo tradizionale attributo. Sullo sfondo l'ampio paesaggio è descritto con grande accuratezza; la composizione e il tipo di ambientazione naturalistica mostrano la conoscenza delle pittura di Andrea Solario. San Gerolamo penitente, un soggetto più volte dipinto da Luini, è reso in questa tavola con grande cura per i dettagli, quali la barba canuta e lo sguardo intenso rivolto verso il crocifisso. Il dipinto, realitto verso il 1525, è considerato uno dei capolavori dell'artista.