Gesù Bambino, in braccio alla Madonna, benedice San Giovanni, a lui presentato dal padre Zaccaria, che regge il cartiglio su cui, secondo il Vangelo di Luca (1, 63), aveva scritto il nome del figlio: "Iohannes est nomen eius". Il dipinto, secondo i documenti contabili della bottega di Lorenzo Lotto, fu eseguito nel 1546, insieme ad un'altra versione del medesimo soggetto (già nella Collezione Basevi di Genova).
Il Lotto, nato a Venezia intorno al 1480, svolse la sua attività quasi interamente nell'entroterra veneto, in particolare a Treviso e a Bergamo (allora parte della Repubblica di San Marco), e nelle Marche. I tentativi di affermarsi nella città natale, dalla quale non si distaccò mai del tutto, si scontrarono con l'affermarsi dell'astro nascente di Tiziano, protagonista del rinnovamento della pittura veneziana nel Cinquecento. Nella formazione di Lorenzo, accanto ai grandi maestri veneziani, e in primo luogo a Giovanni Bellini, ebbe una grande importanza la collaborazione con Raffaello, che affiancò a Roma nella decorazione degli appartamenti di papa Giulio II in Vaticano. Ma Lotto guardò anche alla pittura leonardesca e all'arte d'oltralpe, studiando l'opera di artisti come Altdorfer e Dürer: una cultura figurativa complessa che determinò uno stile originalissimo, di qualità eccelsa, carico di inquietudine, eccentrico rispetto al percorso della grande pittura veneziana, ma determinante per lo sviluppo della pittura lombarda e marchigiana nel passaggio dal pieno Rinascimento al Manierismo.
Questa sacra conversazione fu eseguita in occasione di un provvisorio rientro dell’artista a Venezia. L'interesse del pittore si concentra, come è tipico della sua arte, sulla psicologia dei personaggi, con uno studiatissimo incrociarsi di gesti e di sguardi misurati ma eloquenti. La composizione leggermente asimmetrica, con l'inclinarsi del capo di Maria e del torso del Bambino, solo in parte compensato dalla posa di San Zaccaria e di San Giovannino, contribuisce a creare un senso di movimento e a mettere in relazione dinamica le figure. Il disegno sicuro, che dipende in parte dagli esempi tedeschi cari a Lotto, si coniuga con la luce soffusa e la cromia delicata, proprie della maturità del pittore.