Hijo de Giovanni di Domenico, pintor de cartas de juego, Francesco fue discípulo de Cosimo Rosselli y Andrea del Verrocchio. El dibujo y las composiciones de ambos maestros se mantuvieron en el estilo de Botticini. Hacia 1459 ingresó como oficial remunerado al taller de Neri di Bicci, célebre artista de retablos cuyas obras más importantes se conservan en Viterbo, Lacio, y Santa Trinità, Florencia.
A los catorce años decidió trabajar de modo independiente. En su taller, que ganó renombre muy temprano, recibió encargos como Tres arcángeles con Tobías para la Iglesia del Espíritu Santo en Florencia, que hoy resguarda la afamada Galería de los oficios. La Virgen y el Niño con san Juan Bautista es ejemplo de su celebridad como autor de imágenes devocionales. El tema lo trató constantemente en diferentes versiones como la que exhibe el acervo del marqués de Northampton, Reino Unido, y La Virgen y el Niño en un paisaje, con san Juan Bautista niño en la pinacoteca de Museo Soumaya. El óleo muestra un escenario característico del Valle del Arno con una amorosa escena de la Mater amabilis, quien mira en postración al Salvador de generosa anatomía. A decir del investigador de la Universidad de Harvard, Jonathan K. Nelson, el tondo era muy popular y da cuenta de la maestría del artista, ante la dificultad de mantener las proporciones en este formato. Los rostros de líneas delicadas y el cuidadoso drapeado en las telas recuerda a los mejores pinceles florentinos de la época: Sandro Botticelli y Filippino Lippi.