El Sodoma aprendió el fascinante colorido de la Escuela lombarda gracias a su primer maestro, Martino Spanzotti. De acuerdo con el especialista Moreli, en el libro Pinturas italianas en las galerías de Alemania, es probable que haya sido, por un corto tiempo, alumno de Leonardo da Vinci, de quien bebiera el espíritu humanista. La larga exposición de esta obra en la capilla de santo Domingo y la naturaleza de la madera, provocaron que la tabla se rajara y craquelara. A fines del siglo XIX se trasladó la capa pictórica a una tela, y el soporte original se adosó como testigo en el reverso de la pintura. Bajado de la cruz y todavía sangrante, Cristo es cubierto por la sábana que le llevara José de Arimatea. Casi todos se han ido del lugar de la ejecución; en el Calvario a los pies del madero se han quedado los más cercanos a Jesús. La conmovedora escena no se narra con amplitud en el Nuevo Testamento, pues se trata como en el caso de la Piedad, de una interpretación del todo humana y sentimental que abreva directamente en la tradición oral de los llamados Evangelios apócrifos. Alrededor del cuerpo de Jesús se reúnen seis personajes en una composición ya manierista que evidencia el claroscuro de Leonardo y rasgos cercanos a Raffaello: el evangelista Juan; Nicodemo, el Confesor; María Magdalena; la Madre de Jesús y sus hermanas por línea materna: María Salomás y, de perfil con manto negro, María Cleofás, lloran al Cristo que han descendido de la cruz. En esta obra el Sodoma se centró en el misterio del Dios de Bondad Misericordiosa.