La tavola faceva parte di un politticolo eseguito fra il 1454 e il 1469 per l'altaree maggiore della chiesa di Sant'Agostino a Borgo San Sepolcro. La pala, fra le opere di maggiore impegno di Piero della Francesca, fu smembrata e dispersa entro il XVII secolo. Altri elementi del polittico sono presso il Museu Nacional de Arte Antiga di Lisbona (Sant'Agostino), la Nationa Gallery di Londra (San Michele Arcangelo) e la Frick Collection di New York (San Giovanni Evangelista).Nell'attenta definizione del volto e nella corpulenta figura di san Nicola è riconoscibile una precisa intenzione ritrattistica del pittore, che ha forse qui raffigurato il priore del convento citato nel contratto di commissione dell'opera. San Nicola indossa il saio nero dell'ordine agostiniano, il suo attributo è la stella, comparsa in cielo al momento della sua nascita. Alle spalle del santo, stagliato contro il cielo azzurro, lo spazio è definito da una balaustra marmorea.