Francisco de Asís fue uno de los santos más representados en el arte por su empeño en retornar a los principios cristianos, cuando la religiosidad contrarreformista alentaba temas que difundían la pureza de la Iglesia católica.
Zurbarán nos entrega su mística en un momento del éxtasis del santo. La piedad y la oración se intensifican gracias al cráneo que sostiene entre sus manos, símbolo de la finitud del mundo terreno ante la fuerza de Dios. El artista hace evidente la renuncia de san Francisco a los bienes materiales, por su hábito con rasgaduras.
Uno de los grandes aciertos de esta pintura es el juego de luces y sombras, así como la arquitectura que recorta la forma monumental. En el fondo se erige la Giralda o torre de las campanas de la catedral de Sevilla, que había servido como alminar para llamar a oración cinco veces al día, durante el dominio musulmán. El tenebrismo de Zurbarán se inscribe dentro de las corrientes de la Escuela sevillana y fue heredado a la imaginería de la pintura barroca novohispana.
Acaso este lienzo perteneciera al convento de Capuchinos de Sevilla fundado en 1627; asimismo, que haya formado parte de la preciada colección del rey Luis Felipe de Orleáns, pues las medidas coinciden con las descritas para esta obra. Fue expuesta en el Museo de Bellas Artes de Sevilla durante el cuarto centenario del nacimiento del pintor y en 1988 en la muestra Zurbarán del Museo del Prado.